细胞周期阶段与检查点
G1 期：细胞增大并为 DNA 复制作准备。
S 期：DNA 复制。
G2 期：进入分裂前的准备期。
M 期：有丝分裂，细胞分裂成两个子细胞。
在 G1/S、G2/M 和 M 期转换点处，细胞周期存在三个关键检查点，分别评估细胞环境、DNA 完整性和染色体排列，以确保细胞分裂的正常进行。
G1/S 检查点（限制点/ DNA 损伤检查点）
G1/S 检查点主要检测细胞的外部环境、DNA 的完好性，是细胞周期中第一个关键的控制点。此检查点的启动与肿瘤抑制基因 p53 密切相关。
1.DNA 损伤感应：
ATM 和 ATR 激酶是关键的 DNA 损伤感应分子，分别响应双链断裂和单链损伤。
2.信号传导：
ATM 和 ATR 激活 Chk2 和 Chk1 激酶。
Chk2 激酶磷酸化并激活 p53，从而稳定 p53 水平。
3.p53 作用：
p53 促进 p21 蛋白的表达，p21 是一种 CDK 抑制剂（CDKI），它能够抑制 Cyclin D/CDK4 和 Cyclin E/CDK2 复合物。
抑制 Cyclin/CDK 活性会阻止细胞从 G1 进入 S 期，从而为 DNA 修复提供时间。
4.修复与凋亡：
若 DNA 修复失败，p53 启动凋亡途径，以确保有缺陷的细胞不会继续分裂。
G2/M 检查点
G2/M 检查点在进入有丝分裂前评估 DNA 是否完成复制，确保无损伤或突变。
1.DNA 损伤和未复制的 DNA 检测：
ATM 和 ATR 激酶监测 DNA 复制完成情况并检测损伤。
2.信号传导：
ATM/ATR 激活 Chk1 激酶，Chk1 抑制 Cdc25 磷酸酶的活性。
Cdc25 负责去磷酸化和激活 Cyclin B/CDK1 复合物，抑制 Cdc25 使 Cyclin B/CDK1 无法激活，从而阻止细胞进入 M 期。
3.p53 的作用：
Chk1 激活 p53，p53 通过 p21 抑制 Cyclin B/CDK1，进一步强化 G2/M 检查点的功能。
4.结果：
如果 DNA 损伤能够修复，细胞周期继续。
若损伤过于严重，细胞可能通过凋亡途径被清除。
肿瘤治疗中的应用
Chk1 和 Chk2 抑制剂：
抑制 Chk1 和 Chk2 可以破坏癌细胞的 G2/M 检查点，使其在 DNA 损伤状态下进入分裂，从而加剧癌细胞的 DNA 损伤，导致细胞凋亡。常见的 Chk 抑制剂有 AZD7762 和 UCN-01。
Cdc25 抑制剂：
Cdc25 是 Cyclin/CDK 复合物的重要激活因子，抑制 Cdc25 能够延迟或阻止癌细胞进入 M 期，从而减少细胞增殖。例如 NSC663284 是一种有效的 Cdc25 抑制剂。
M 期检查点（纺锤体组装检查点）
M 期检查点确保染色体在细胞分裂时正确分离，防止染色体数目异常。
1.纺锤体附着检测：
通过 Mad1 和 Mad2 等蛋白质检测纺锤体是否附着不当。
2.信号传导：
Mad2 激活 APC 抑制，APC 负责降解 Securin，以释放 Seperase 从而启动染色体分离。
当纺锤体没有正确附着时，Mad2 抑制 APC，防止 Securin 被降解，从而阻止分裂。
3.拉力检测：
动粒区蛋白检测染色体的拉力，确保每个姐妹染色单体附着在不同的纺锤体上。
4.结果：
若染色体正确排列并附着，APC 激活，启动分裂。
若纺锤体组装错误，细胞周期暂停，直到修复完成。
肿瘤治疗中的应用
1.纺锤体毒素：
例如紫杉醇（Paclitaxel）和长春碱（Vincristine），这类药物干扰纺锤体微管的形成，触发 M 期检查点，使癌细胞无法完成分裂。
2.APC 抑制剂：
APC 抑制剂（如 ProTAME）可阻止癌细胞在 M 期后期分裂，阻断癌细胞增殖。
关键分子靶标与药物开发
ATM 和 ATR
1.ATM 抑制剂：对修复 DNA 双链断裂的 ATM 激酶进行抑制，可以增强癌细胞对放疗和化疗的敏感性，因为癌细胞失去了有效修复 DNA 的能力。常见的 ATM 抑制剂包括 KU-60019。
2.ATR 抑制剂：ATR 在单链 DNA 损伤修复中起重要作用，ATR 抑制剂如 VE-822（Berzosertib）可以破坏癌细胞的 DNA 损伤修复途径，尤其是对 p53 缺失的癌细胞。
Chk1 和 Chk2
Chk1 和 Chk2 是细胞应对 DNA 损伤的重要蛋白。Chk 抑制剂能够使癌细胞在修复不完全的情况下继续分裂，从而增加癌细胞死亡。临床上 Chk1/2 抑制剂被用于联合 DNA 损伤剂（如顺铂或紫杉醇）治疗多种癌症。
Cyclin/CDK 抑制剂
CDK4/6 抑制剂：适用于 HR+ 和 HER2- 乳腺癌，如 Palbociclib、Ribociclib，通过抑制 Cyclin D/CDK4/6，阻止细胞进入 S 期。
CDK1 抑制剂：因为 CDK1 是细胞从 G2 进入 M 期的关键，在某些癌症中抑制 CDK1 可以有效阻断癌细胞分裂。
