一、基本过程
犹素化修饰（UFMylation）是一种类泛素化修饰，涉及泛素折叠修饰因子1（UFM1）通过一系列酶促反应与蛋白质底物共价偶联。其基本过程包括以下步骤：
1.UFM1的激活：
UBA5（E1激活酶）：UBA5通过腺苷酸化和硫酯化反应激活UFM1，生成UFM1-AMP中间体，随后与UBA5的半胱氨酸残基形成高能硫酯键。
2.UFM1的转移：
UFC1（E2结合酶）：活化的UFM1从UBA5转移到UFC1，再次形成硫酯键。
3.UFM1的连接：
UFL1（E3连接酶）：UFL1识别靶蛋白，将UFM1从UFC1转移到靶蛋白的赖氨酸残基上。此过程需要DDRGK1（UFBP1）或CDK5RAP3等衔接蛋白的辅助下，将UFM1共价连接到靶蛋白的赖氨酸残基上。
4.去犹素化修饰：
UFSP1/2（去犹素化酶）：负责从底物中去除缀合的UFM1，逆转犹素化修饰过程。
5.UFM1与靶蛋白的连接：
UFL1（E3连接酶）：UFL1识别靶蛋白，并将UFM1从UFC1转移到靶蛋白的赖氨酸残基上。这一过程通常需要衔接蛋白（如DDRGK1、CDK5RAP3）的参与。
6.去犹素化修饰：
UFSP1/2（去犹素化酶）：负责从底物中去除UFM1，逆转犹素化修饰过程，形成动态平衡。
二、生物学功能
犹素化修饰在细胞生理过程中发挥重要作用，涉及多个生物学过程：
1.蛋白质质量控制与降解：
内质网相关降解（ERAD）：在内质网应激时，犹素化修饰靶向核糖体蛋白（如RPL26）和ER膜蛋白，促进错误折叠蛋白的降解，维持内质网稳态。
蛋白质稳定性调控：犹素化修饰可防止蛋白质被泛素-蛋白酶体系统降解，影响蛋白质的稳定性。
2.细胞应激反应：
内质网应激：犹素化修饰在应对内质网应激中发挥重要作用，帮助细胞适应不良生理状态。
3.细胞分化与发育：
神经系统与免疫系统：犹素化修饰在细胞分化过程中发挥重要作用，尤其是在神经系统和免疫系统中。
4.细胞周期调控：
细胞周期检查点：犹素化修饰与细胞周期检查点（如G2/M期阻滞）相关，调控细胞周期进程。
5.DNA损伤响应：
调控ATM/ATR信号通路：犹素化修饰通过修饰C53（CDK5RAP3），调控ATM/ ATR信号通路，参与DNA损伤响应。
6.细胞应激反应：
内质网应激响应：犹素化修饰在ER应激时活动增加，帮助细胞适应不良生理状态。
7.细胞周期与DNA损伤响应：
细胞周期检查点（如G2/ M期阻滞）：犹素化修饰参与调控细胞周期检查点，影响细胞周期进程。
8.细胞应激反应：
在内质网应激和其他细胞应激情况下，犹素化修饰的活动增加，帮助细胞适应不良的生理状态。
9.细胞分化与发育：
造血干细胞分化：在造血干细胞分化过程中，犹素化修饰扮演重要角色，尤其是在神经系统和免疫系统中，影响细胞类型的分化，特别是在神经系统和免疫系统中。
10.免疫调控：
抗病毒反应：UFL1与STING蛋白结合，抑制其泛素化降解，增强抗病毒信号；同时，犹素化系统在炎症调控中抑制促炎因子释放，避免过度免疫损伤。
11.细胞周期与基因组稳定性：
细胞周期调控：犹素化修饰参与细胞周期调控，影响细胞周期蛋白和细胞周期依赖性激酶（CDKs）的活性，调控细胞周期进程。
12.细胞分化与发育：
在神经系统和免疫系统中，犹素化修饰参与细胞分化过程，影响细胞命运决定。
13.DNA损伤响应：
犹素化修饰通过调控ATM/ATR信号通路，参与DNA损伤响应，并与细胞周期检查点（如G2/M期阻滞）相关。
14.细胞命运调控：
内质网应激与细胞凋亡：UFM1通路通常与内质网应激反应相关，其表达有助于应对药物诱导的内质网应激。该通路的基因缺失在许多不同的背景下涉及ER依赖的细胞凋亡。
15.其他功能：
可能参与线粒体功能、自噬和免疫调控，但具体机制尚待进一步研究。
三、对疾病的影响
犹素化修饰的异常与多种疾病的发生发展密切相关，包括癌症、神经退行性疾病等。
癌症：
1.UFL1缺失：导致基因组不稳定和肿瘤发生。UFL1可以促进抗病毒的细胞反应，稳定巨噬细胞中质子通道STING或RIG-I/MAVS信号通路，增强I型干扰素的产生。同时，UFL1限制了各种癌细胞系中PD-L1的稳定性，但修饰PD-1会抑制其降解并削弱CD8+T细胞活性，这种矛盾性为开发“犹素修饰调节剂+免疫检查点抑制剂”联合疗法提供了理论依据。
2.乳腺癌：UFL1缺失导致基因组不稳定和肿瘤发生。
3.白血病：UBA5突变与骨髓增生异常综合征（MDS）相关，可能通过调控ER应激和DNA修复影响肿瘤进展。
4.神经系统疾病：与帕金森病、阿尔茨海默病等神经退行性疾病中的蛋白稳态失衡相关。
四、研究方法与技术
1.siRNA和shRNA技术：通过降低UFM1及相关蛋白的表达，初步验证基因功能和调控网络。
2.蛋白质相互作用研究：
共免疫沉淀（Co-IP）：通过免疫沉淀配合Western blot检测UFM1与其他蛋白的相互作用。
质谱分析：用于鉴定UFM1修饰的底物和交互蛋白，进一步揭示其功能和调控机制。
3.癌症：
乳腺癌：UFL1缺失导致基因组不稳定和肿瘤发生。
白血病：UBA5突变与骨髓增生异常综合征（MDS）相关，可能通过调控ER应激和DNA修复影响肿瘤进展。
神经退行性疾病：与帕金森病、阿尔茨海默病等神经退行性疾病中的蛋白稳态失衡相关。
血液疾病：UFSP2突变导致隐性遗传性血液疾病（如先天性红细胞生成异常性贫血）。
神经退行性疾病：与帕金森病、阿尔茨海默病等神经退行性疾病中的蛋白稳态失衡相关。
小鼠模型疾病：小鼠模型中UFM1缺失导致小脑发育异常和运动障碍，与帕金森病、阿尔茨海默病等神经退行性疾病中的蛋白稳态失衡相关。
五、生物学功能总结
犹素化修饰在细胞生理过程中发挥重要作用，具体包括：
1.蛋白质稳定性和降解：通过修饰防止蛋白质被泛素-蛋白酶体系统降解。
2.细胞应激反应：在ER应激和其他细胞应激情况下，帮助细胞适应不良的生理状态。
3.细胞分化与发育：在神经系统和免疫系统的细胞分化过程中发挥作用。
六、研究进展与治疗潜力
近年来，犹素化修饰在细胞生理和病理过程中的重要作用逐渐被揭示，为开发新的治疗策略提供了可能的靶点
