一、PROTAC连接子的作用机制
PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）是一种通过双功能小分子将目标蛋白与E3泛素连接酶拉近，诱导目标蛋白泛素化标记，进而被蛋白酶体识别并降解的技术。
连接子作为PROTAC分子的核心组件，在降解过程中起到关键作用。
1.物理桥梁作用：连接子将靶蛋白配体与E3泛素连接酶配体连接起来，形成稳定的空间结构，确保PROTAC分子能够同时锚定两种蛋白。
2.影响三元复合物形成：连接子的长度、柔韧性和化学性质直接影响POI-PROTAC-E3复合物的形成概率与结合强度。合适的连接子设计有助于形成稳定的三元复合物，从而启动后续的泛素化反应。
3.调控降解效率：连接子通过影响PROTAC分子的溶解度、细胞渗透性及代谢稳定性，进而调控降解效率。例如，连接子的化学基团（如亲疏水性基团）可以影响PROTAC分子的细胞通透性和代谢稳定性。
二、氮杂环在PROTAC连接子中的结构优势与功能特性
近年来，氮杂环在PROTAC连接子的设计和化学合成中得到了广泛报道和应用。氮杂环包括三氮唑、吡啶环、哌嗪环等，它们因兼具刚性与适度灵活性，成为近年研究焦点。
1.结构优势：
刚性与柔韧性平衡：氮杂环作为连接子，保留了一定的柔韧性和刚性。这种平衡减少了PROTACs在三元复合物形成过程中连接子黏附在蛋白质表面的可能性，使三元复合物更加稳定。同时，氮杂环还能使PROTACs以合适的构象与靶蛋白和E3连接酶链接，进一步增强降解活性。
极性表面积和亲脂性平衡：氮杂环中的氮原子在整个PROTACs分子的极性表面积和亲脂性之间提供了一个精细的平衡。这种平衡使得PROTACs分子更容易被细胞吸收。
延缓代谢：环形结构可以延缓药物在体内的代谢，从而延长药效时间。
提高选择性：在连接子中引入氮杂环可以提高PROTACs分子的选择性。
2.功能特性：
增强三元复合物稳定性：氮杂环通过限制连接子的构象自由度，减少与蛋白表面的非特异性结合，从而稳定三元复合物。例如，三氮唑通过限制连接子的柔韧性，稳定PROTAC与POI和E3连接酶形成的三元复合物，显著增强降解POI的活性。
调控亲水-亲脂平衡：氮杂环中的氮原子通过氢键作用和水合效应，可降低分子整体亲脂性，同时避免过度增加极性表面积。例如，哌嗪环的碱性中心通过质子化增强水溶性，而环状结构维持适度亲脂性，助力细胞通透性提升。
优化代谢动力学：刚性结构减少氧化代谢位点，延长体内作用时间。例如，BRD9降解剂通过引入哌嗪环，半衰期延长至8.8小时，显著优于柔性链类似物。
促进靶蛋白降解：氮杂环连接子能够优化PROTAC分子与靶蛋白和E3连接酶的相互作用，从而促进靶蛋白的泛素化和降解。
