G6PD（葡萄糖-6-磷酸脱氢酶）通过维持PINK1（PTEN诱导的激酶1）的稳定性来调节线粒体自噬，这一发现为理解线粒体自噬的调控机制提供了新的视角。以下是对这一过程的详细阐述：

一、背景知识

1.线粒体自噬：线粒体自噬是一种选择性自噬，通过溶酶体降解受损的线粒体，从而维持细胞稳态。线粒体自噬功能障碍与多种疾病密切相关，包括癌症、衰老和神经退行性疾病等。

2.PINK1和Parkin：PINK1和Parkin在线粒体自噬中发挥着关键作用。在急性线粒体损伤后，PINK1稳定在线粒体外膜上，并磷酸化泛素和其他底物，招募E3泛素连接酶Parkin到线粒体。Parkin随后对线粒体外膜蛋白进行多聚泛素化修饰，标记线粒体为自噬降解的目标。

二、G6PD的作用

1.G6PD的概述：G6PD是戊糖磷酸途径（PPP）的限速酶，对糖酵解过程至关重要。它主要存在于细胞质中，但部分G6PD也被定位到线粒体外膜。

2.G6PD维持PINK1稳定性：研究发现，G6PD的缺失会抑制线粒体全长PINK1的稳定性，进而抑制泛素的磷酸化和Parkin的激活。这表明G6PD在维持PINK1稳定性方面起着重要作用，从而影响了线粒体自噬的进程。

3.G6PD与PINK1的相互作用：证据显示，G6PD与PINK1在线粒体外膜上存在直接相互作用。这种相互作用是通过G6PD与线粒体外膜蛋白TOM20和PINK1的结合来实现的。通过去除G6PD的C端结构域，可以抑制这种相互作用，从而消除G6PD在线粒体自噬中的积极作用。

三、G6PD调节线粒体自噬的分子机制

1.G6PD缺失的影响：研究人员通过建立G6PD基因敲除细胞验证了G6PD对线粒体自噬的调控作用。他们发现，G6PD的缺失可防止由线粒体去极化剂寡霉素和抗霉素A（O/A）诱导的线粒体蛋白降解，这表明G6PD是线粒体自噬所必需的。

2.PPP本身不参与线粒体自噬：虽然G6PD是PPP的关键酶，但敲除另一种PPP酶6-磷酸葡萄糖内酯酶（PGLS）对线粒体自噬的结果不产生影响，这说明PPP本身并不直接参与线粒体自噬过程。然而，G6PD的催化活性是调控线粒体自噬的必需因素，因为使用G6PD抑制剂处理会损害O/A诱导的线粒体自噬。

四、G6PD调节线粒体自噬的功能意义

1.维持细胞活力：G6PD在线粒体自噬中的积极调节作用与维持细胞活力密切相关。缺失G6PD会导致在线粒体应激条件下细胞活力显著降低。这一现象可以通过以线粒体自噬激活剂Spautin-1处理G6PD缺失细胞来逆转，表明G6PD通过调节线粒体自噬来维持细胞活力。

2.为疾病治疗提供新思路：由于线粒体自噬功能障碍与多种疾病密切相关，特别是神经退行性疾病如帕金森病（PD），因此G6PD功能的调节可能为这些疾病的治疗提供新的策略。通过调节G6PD的活性或表达水平，可能能够恢复受损的线粒体自噬功能，从而减轻疾病症状或延缓疾病进展。

综上所述，G6PD通过维持PINK1的稳定性来调节线粒体自噬，这一发现揭示了葡萄糖代谢、氧化应激和线粒体自噬之间存在密切联系。这一研究成果为开发针对神经退行性疾病等疾病的干预策略提供了新思路。