一、抗体人源化原理
抗体人源化是指通过基因工程技术，将来源于非人类物种（如小鼠、兔等）的抗体进行改造，使其具有人类抗体的特性，从而降低其在人体内的免疫原性，提高抗体药物的安全性和有效性。抗体人源化的核心任务是将抗体中的非人源部分替换为人类的抗体框架，同时保持或提高抗体的亲和力和特异性。
具体来说，抗体人源化过程通常包括以下几个步骤：
1.框架区替换：将非人源抗体的可变区（Variable Region）与人类抗体的框架区（Framework Region）结合，以减少免疫原性。框架区是抗体分子中相对保守的部分，替换为人源序列后，可以显著降低抗体在人体内的免疫反应。
2.亲和力成熟：通过基因工程技术，对抗体进行改造，提高其对抗原的亲和力。亲和力成熟是抗体人源化过程中的重要环节，它确保了改造后的抗体仍然具有高效的结合能力。
3.免疫原性预测与改造：使用计算机模拟等技术，预测和避免可能的免疫原性位点，通过结构改造减少免疫原性。这一步骤有助于进一步降低抗体在人体内的免疫反应，提高药物的安全性。
根据作用的原理不同，人源化抗体可以分为四类：
4.人-鼠嵌合抗体：将小鼠抗体的可变区与人类抗体的恒定区结合，形成嵌合抗体。这种抗体既保持了小鼠抗体的特异性亲和力，又大大减少了在人体内的免疫原性。
5.改型抗体（CDR植入抗体）：将小鼠抗体的互补决定区（CDR）移植至人源抗体可变区，替代人源抗体CDR，使人源抗体获得小鼠抗体的抗原结合特异性，同时最大限度降低鼠单抗的异源性。
6.表面重塑抗体：对异源抗体表面氨基酸残基进行人源化改造，仅替换与人抗体SAR（Specificity-Determining Regions）差别明显的区域，以减少免疫原性。
7.全人源化抗体：完全由人类基因组编码的抗体。这种抗体在临床应用中具有更低的免疫原性和更高的特异性，是现代药物研发中越来越受到重视的方向。
二、抗体人源化应用
抗体人源化技术在生物制药领域具有广泛的应用前景，特别是在癌症、免疫性疾病和感染性疾病的治疗中发挥着日益重要的作用。
1.癌症治疗：通过人源化的小鼠单抗能够精准靶向肿瘤细胞表面的特定抗原，实现肿瘤细胞的有效清除，同时减少对正常细胞的损伤。例如，利妥昔单抗（Rituximab）是一种人鼠嵌合抗体，用于治疗非霍奇金淋巴瘤，通过靶向肿瘤细胞表面的CD20抗原，有效抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
2.免疫性疾病治疗：人源化抗体在自身免疫性疾病的治疗中也表现出良好的疗效。例如，英夫利昔单抗（Infliximab）是一种人鼠嵌合抗体，用于治疗类风湿性关节炎等自身免疫性疾病，通过抑制肿瘤坏死因子（TNF-α）的活性，减轻炎症反应和组织损伤。
3.感染性疾病治疗：人源化抗体在抗病毒感染方面（如HBV、HCV、HIV等病毒感染性疾病）中表现出良好的应用前景。通过靶向病毒表面的特定抗原，人源化抗体可以抑制病毒的复制和传播，提高治疗效果。
4.疫苗开发：人源化抗体在疫苗开发中也具有潜在的应用价值。通过筛选和人源化具有高亲和力的抗体，可以针对病原体的特定抗原进行精准靶向，增强免疫系统的识别与攻击能力。
